martes, 6 de mayo de 2008

Bacteriofagos

Los fagos como agentes de virulencia: lisis y lisogenia.

Algunos bacteriófagos son capaces de integrarse en el cromosoma bacteriano durante largos periodos de tiempo y su material genético se multiplica al mismo tiempo que lo hace el DNA de la bacteria huésped. A esta situación se le conoce como estado de lisogenia, al fago que posee esta propiedad se le denomina fago atemperado y a la bacteria que presenta esta característica biológica se le llama bacteria lisogénica.

En contraste, el fago lítico se limita a multiplicar su DNA o RNA, una vez que infecta a la bacteria, para producir nueva descendencia fágica que finaliza con la destrucción de la célula bacteriana y la consecuente liberación de la progenie. Los fagos atemperados contienen algunos genes que pueden expresarse en la bacteria lisogénica y así contribuir a su virulencia bacteriana y, en algunos casos ser los únicos responsables de la misma. Existen ejemplos muy conocidos históricamente para ilustrar esta situación como son los casos de la escarlatina y la toxina diftérica. En la actualidad este control de la virulencia bacteriana via fagos se ha visto ampliado en numerosos casos entre los que cabe citar conocidos ejemplos de bacterias patógenas tales como los agentes etiológicos del cólera, el botulismo, la difteria y tantos otros sistemas donde los fagos atemperados son los encargados de codificar para las toxinas más deletereas implicadas en estas enfermedades.


Las enzimas líticas fágicas como antibióticos: enzibióticos.

Tomados en su conjunto la serie de análisis genéticos, bioquímicos y, más recientemente, cristalográficos, que se han realizado con las enzimas líticas de neumococo y sus fagos, nos han proporcionado una sólida base molecular para explicar la conocida especificidad de las lisinas fágicas. Es decir, estas enzimas líticas matan específicamente solo a las bacterias en que fueron sintetizados los fagos, o a especies próximas, valiendose, en cada caso, del peculiar reconocimiento que hace la proteína de ciertos componentes estructurales presentes en su diana en la pared celular. En el modelo de neumococo, las lisinas fágicas verían facilitada su función por la presencia de colina en los ácidos teicoicos presentes en la pared de esta bacteria.
Partiendo de esta idea, ha surgido recientemente una brillante variante experimental a la llamada terápia fágica donde se hace uso de algunos productos fágicos. Me refiero al empleo de las enzimas líticas producidas por fagos con fines terapéuticos.

Perspectivas futuras

Lo cual resulta en una esperanzadora alternativa para desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas que puedan servir para paliar las alarmantes resistencias que van adquiriendo las bacterias en general y neumococo en particular, frente al arsenal de antibióticos de que disponemos en la actualidad. No olvidemos que los fagos son las entidades más abundantes en la naturaleza, se ha estimado que existen, nada menos que, 1031 particulas fágicas en el planeta, lo cual representa un pool de agentes biológicos con una potencialidad aún inexplorada para el control de los patógenos humanos.

Los detractores de esta técnica aducen que es más fácil desarrollar resistencia frente a estos enzibióticos que mediante el empleo de cócteles de fagos, como se planteó anteriormente, aunque hasta ahora no se han detectado bacterias resistentes frente a las enzimas líticas. Otro problema que se suele esgrimir, en este caso, ya sea en contra del empleo de la terapia fágica o del uso de los enzibióticos es el de la producción de anticuerpos neutralizantes. Parece ser que la administración parenteral de fagos da lugar al desarrollo de anticuerpos. Sin embargo, no se ha demostrado si se generan anticuerpos cuando se utiliza la vía oral o tópica para la curación con fagos y se ignora el tiempo de permanencia de tales anticuerpos en el torrente sanguíneo. Finalmente el desarrollo de resistencias bacterianas frente a los fagos, aunque se considera que es 10 veces mas bajo que el desarrollo de resistencias frente a los antibióticos, se podría evitar mediante el empleo de cócteles de fagos a manera del uso simultaneo que se hace de 2 ó 3 antibióticos. Dado que los fagos son entidades que se encuentran en el medio ambiente, que se consumen en los alimentos y que conviven en los organismos animales, se piensa que el desarrollo de anticuerpos neutralizantes no sería en teoría un obstaculo durante el tratamiento inicial de infecciones agudas ya que la cinética de acción de los fagos y de las enzimas líticas es más rápida que la producción de anticuerpos neutralizantes por parte del huésped. Además, la carencia de toxicidad de las enzimas líticas y la observación de que el suero hiperinmune no neutraliza a estas enzimas en el modelo murino son un estimulo para futuras investigaciones que, sin duda, precisan ser verificadas en el ser humano.

Se ha pronosticado con sobradas razones que es posible que hayamos vuelto en el caso de ciertas enfermedades infecciosas a la era preantibiótica. Es indudable que a la luz de nuestros conocimientos actuales aquellas condiciones que faciliten una rápida multiplicación fágica son las que proporcionarían una adecuada eliminación del patógeno, como ocurre en la mucosa intestinal y en la piel mientras que en infecciones donde el fago encuentre dificultades para su multiplicación, debido a la existencia de un excesivo número de células (abscesos) o por inconvenientes físicos, al tratarse de bacterias de multiplicación intracelular, se duda de su eficacia. En lo que existe acuerdo generalizado es en que tanto con el empleo de fagos como de alguno de los productos por ellos generados, estamos ante terapias novedosas y prometedoras que usadas como alternativa a los antibióticos pueden proporcionar un medio muy eficaz para combatir el preocupante problema que existe con el desarrollo de bacterias resistentes frente a todo el arsenal antibiótico de que se dispone. Todo esto propicia un escenario que garantiza estudios futuros en el campo de la terapia fágica. En conclusión, existe una consistente aportación bibliográfica y experimental que avala el continuar investigando el potencial uso de los fagos y de sus productos génicos como una esperanzadora alternativa, o como un complemento terapéutico a los tratamientos de que se dispone actualmente.
Referencia:
Bacteriófagos: de la Biología molecular a su uso terapéutico
Rubens López
Departamento de Microbiología Molecular, Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC), Ramiro de Maeztu 9, Campus de la Universidad Complutense de Madrid, 28040. Madrid

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